母親がワクチン接種により免疫を獲得している群では、感染が伝播しやすい！ドヤ！
J Infect Dis. 2013 May 8.
Waning of Maternal Antibodies Against Measles, Mumps, Rubella, and Varicella in Communities With Contrasting Vaccination Coverage.
PMID: 23661802
MMRは世界中で既に20年以上にわたって接種されている。（なぜか日本は取り残されているのだが、それはまた別の話）
この文献は、オランダで2006-2007年にかけて行われた大規模サーベイの結果である。
すると、ワクチン接種群の子どもたちのほうが、移行抗体による防御期間が短い（麻疹で3.3ヶ月、ムンプス2.7ヶ月、風疹3.9ヶ月、水痘3.4ヶ月）という結果であった。
麻疹の防御期間は、ワクチンを接種しなかった群の方が2ヶ月長い。
ワクチンを接種している群で、感染が伝播する危険性が高いと、この文献は言う。
えっ・・・？
※コメント
自然感染の方が抗体が高くなりやすいので、子供への移行抗体の濃度も高くなる。ここはよく分かる。そのとおりだと思う。
ワクチン接種群の子どもたちで感染症が伝播しやすいから気をつけよう、っていうのがこの論文の結論なのか？ここがよくわからない。
どう考えても自然感染群の方が流行規模が大きくなる。
移行抗体の防御期間がおわれば丸腰になるのはどちらも同じである。その期間が2ヶ月長かろうが、その後の人生は抗体なしで始めるのだ。ワクチン無しで生きれば、いつかは罹患する。
ワクチンなしのコミュニティでは、そうやって罹患するひとが結局後をたたないので、大規模流行が繰り返しつづく。いくら新生児期に長めに移行抗体をもっていようが、そんなの関係ない。罹患する子供はなくならない。
いっぽう、ワクチン接種群は、いつか疾患をコミュニティから除去できる。移行抗体の期間が多少短かろうが問題ないんじゃないの？ウィルスが居ないんだから。流行は大規模になりようがない。
この「コミュニティからのウィルス除去」ができなければ、ワクチン接種群の子どもたちのほうが、どちらかと言えば危険だ、といわれれば、それはそうかもしれない。
だが待ってほしい。その「ウィルス除去」という目標をもっとも邪魔しているのは何か？
それは、「ワクチンをせず自然に感染したい」人たちである。
ロタワクチン開始後、下痢死亡数が顕著に減少 in メキシコ
下痢は世界の5歳未満小児の死亡理由第2位であり、年間180万人が死亡する。
ロタウィルスはその最大の原因であり、50万人以上が死亡する。
ロタワクチン（ロタテックとロタリックスがあるが、ここではロタリックス）は、ロタ感染時の重症化を85%防ぐという大規模トライアルのデータがある。
メキシコでは、1990年台以降、水や衛生環境の改善などによって下痢による死亡は大きく減少しているが、冬季のロタウィルスによる死亡は減少していなかった。そこで、メキシコは2006年、ロタワクチンを世界で初めて導入した国の一つとなったのであった。
N Engl J Med. 2010 Jan 28;362(4):299-305.
Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhea in Mexico.
PMID: 20107215
背景：
メキシコでは2006年2月からロタワクチン（ロタリックス）が段階的に導入された。この研究では2008年～2009年にかけて、メキシコにおける小児の下痢による死亡を調査した。
方法：
メキシコの年間出生数は190万人。2ヶ月、4ヶ月時点での接種を推奨。
2003年1月～2009年5月の期間で、5歳未満児の下痢による死亡のデータを分析。
ワクチン前の2003年～2006年と、ワクチン後の2008年～2009年を比較した。
結果：
ワクチンカバー率：
2008年のロタシーズン前まで、11ヶ月以下の対象112万人。
うち1st dose を74%、2nd doseを51%が接種。
2003年～2006年の5歳未満の下痢による死亡のうち、67%が11ヶ月以下、23%が12～23ヶ月の児に起きている。
ロタワクチン開始後の死亡数の顕著な減少が、冒頭に示したFigure1に示される。
2003年～2006年の間、年間1464～2002名（中央値1793）の下痢による死亡があった。10万対18.1。
これが、ワクチン開始後には、1118名、10万対11.8で、35（29-39）%の著減、P<0.001。
11ヶ月以下の児では、10万対61.5から36.0へ、41（36-47）%の減少。
12～23ヶ月児では、10万対21.1から15.0へ、29（17-39）%の減少。
この範囲の児はほとんどがワクチンを接種していないにもかかわらず。
24ヶ月以上の児では、10万対2.9から2.7へ。もともとの死亡率が低いこともあり、有意差なし。
コメント：
ロタワクチン、凄まじい威力である。
日本でのロタウィルス感染による死亡例は年間数例と推定されており、日本でロタワクチンを推進される理由は重症例の減少、入院数の減少、医療費の減少、小児科医の確保、と言った点なので、メキシコとは医療事情が大きく異なるのであるが。
この記事を書いている2013年5月現在、日本もロタシーズンである。
2012年秋からロタワクチンの接種が日本でも始まったが、まだ自費であり、薬価が高いこともあって、なかなか全員にはおすすめできない。
とは言え、当院の立地によるのかもしれないが、当院で2ヶ月目からワクチンを接種する方の半分以上はロタも接種していただいている。
先日、幼稚園児の兄がロタに罹患し、生後5ヶ月児に感染しないか、という話題になったが、ワクチンを接種していたので、まあ感染したとしても重症化しないでしょうというご説明ができた。「やっといてよかった～」と心底ほっとされていた。値段分の価値はあるように思う。
新生児のおしゃぶりと母乳栄養の関係
おしゃぶりを使用している赤ちゃんでは、SIDS（新生児突然死症候群）は少ない。
しかし、母乳栄養を赤ちゃんに覚えてもらうためには、おしゃぶりの使用は悪影響がある、 との認識がけっこう一般的にあって、生後すぐのおしゃぶりの使用は勧められていない。WHOの「Baby-Friendly Hospital Initiative」などでも、推奨しないこととなっている。
先日も書いたのだが、母乳栄養はどうも過剰に神格化されているきらいがあり、人工乳や、おしゃぶりなどの「自然でない」ものについて、必要以上に忌み嫌われることがある。
おしゃぶりの使用を制限することが、ほんとうに赤ちゃんのためになっているのか？
そもそも、おしゃぶりの使用は母乳栄養をほんとうに阻害するのか？実は母乳栄養には最終的に良い影響があったりしないのか？という観点で調査した結果が、Pediatricsに掲載された。
Pediatrics. 2013 Apr;131(4):e1101-7.
Pacifier restriction and exclusive breastfeeding.
PMID: 23509161
方法：
前期：2010年7月～11月 おしゃぶりを普通に配布する
2010年12月は周知期間のため除外
後期：2011年1月～8月 おしゃぶりの使用を制限する
入院中の人工乳使用については、医学的な必要性がない限り推奨しない。ただし制限もしない。
分娩後の入院中における、栄養の状況を調査する。
この研究の限界点として考えられること：
＃両群で時期・季節が違う
＃医療者にブラインドにはなっていない
・「使用制限期間だから、ミルクを与えよう/与えないでおこう」というように、判断にバイアスが入る余地がある
#おしゃぶりの持ち込みは考慮していない
#「母乳栄養を覚えさせるのが難しくなるので、おしゃぶりを推奨しない」という旨の文言は、前後期とも掲示されたまま。
結果：
2249名の新生児のうち、2010年12月の159名を除外して、2090名の新生児。
前期812名、後期1278名。
完全母乳栄養の割合
前期（おしゃぶり制限なし）は79%
後期（おしゃぶり制限）は68%
(P<0.001)
補助的に人工乳を使用した割合
前期18%
後期28%
(P<0.001)
完全人工乳栄養の割合
前期1.8%
後期3.4%
(P<0.05)
結論：
新生児期におしゃぶりの使用を制限すると、（そして、人工乳の使用は制限しないと）、完全母乳栄養の割合は減少し、人工乳の使用が増えるとの結論に至った。
これまでの前方視的な調査では、「母乳栄養に熱心な母親」を対象とすれば、このような関係は、明確には示されていない。
ので、おしゃぶりの効果については、もうすこし調査が必要。
コメント：
生後初期に人工乳をあたえることの是非、と同じく、「原理主義的な教条が、じつは、最終目的に悪い影響を与えている」という結果となっていた。
ただし、先日の人工乳についてはnが不十分、今回のおしゃぶりについては、ブラインドでない、2群で時期が異なる、といった、研究デザイン上の限界もあるように思われた。
そういった限界を考慮しても、結果はかなりはっきりしたものであるように思われた。
解熱鎮痛薬アセトアミノフェンと気管支喘息との関係
アセトアミノフェンは、最も頻用される解熱鎮痛薬である。商品名としては、カロナール、コカールなど。市販の解熱薬としても使われ、小児用バファリンもアセトアミノフェンである。
アセトアミノフェンが気管支喘息の危険因子である可能性があり、使用を控えるべきではないか、という意見が以前からある。実は自分も、開業のアレルギー科医師に受診されたお子さんの親から、「アセトアミノフェンの使用は控えるように」と指導されたと聞いて、「へっ？」となったことがある。
果たしてこの意見は、根拠のあるものなのか？この件には多数の報告があるようなのだが、2008年9月にLancet誌に掲載された文献について、日経メディカルに解説があった。
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/lancet/200810/508278.html
しかしリンク先を見れば分かることだが、この文献は相関関係を示しているのみで、因果関係を示してはいない。つまりどういうことかというと、「気管支喘息の児を調査すると、コントロール群と比べて、有意に、アセトアミノフェンの使用量が多い」というデータがあるのみなのである。
だからアセトアミノフェンは危険なのだ、という結論に至って良いのか？もちろん良くない。相関関係と因果関係の混同というよくある話になる。
「気管支喘息のヒトは呼吸器感染症になりがちであり、ゆえに発熱も多く、アセトアミノフェンの使用量も多いのである」という反論は十分成り立つ。気道粘膜に問題のある人は風邪をひきやすいから解熱剤をよく使う、という可能性。他にもいくつか、反論のしようがある。
これに対して、危険だと考える人達は、アセトアミノフェン以外の解熱鎮痛薬、たとえばイブプロフェンの使用量には有意差がない点だとか、アセトアミノフェンの使用量と喘息の有病率に正の相関がある点とか、ある地域のアセトアミノフェンの販売量と喘息罹患率に相関がある点をもって、自分たちの意見を補強するのであるが、まあこれは補強には全くなっていない。
もし、アセトアミノフェンと気管支喘息に、相関関係ではなく因果関係があることを証明したいのであれば、このような後方視的な調査が全く役に立たないことは明白である。
そのためにはRCTを行うべきであり、具体的には、新生児期（場合によっては妊娠中から）解熱薬、鎮痛薬として、「デンプン」を処方される群と、「アセトアミノフェン」群、「イブプロフェン」群に分けて、もちろん、患者も医師も実際に何が処方されているのかは知らず、そして出生した子どもたちを年余にわたってフォローするのである。このデザインでは倫理的にちょっと苦しい気もするが、まあいわゆる二重盲検RCTである。
はっきり言って、上記のような相関関係だけで「アセトアミノフェンの使用を控えるべきだ」という意見を述べるのは過剰と思うし、二重盲検RCTをせずにそのような過剰な意見を述べる人たちは、要するになんでも良いから医学というものを否定したい、まあよくいるめんどくさい人達なのかな、という印象を持つ。
勿論、そうは言っても、相関関係がアセトアミノフェンにのみ見られてイブプロフェンに見られないというのは重大な結果であり（イブプロフェンに比べてアセトアミノフェンを使用している人たちのnが大きいだけではないか、とも思うが、ここは原典にあたるのをサボっている）、二重盲検RCTが望まれるのは確かである。
Pediatrics. 2011 Dec;128(6):1181-5
The association of acetaminophen and asthma prevalence and severity.
PMID: 22065272
そのような中で、2011年の上記のレビューに目を通してみた。
その結果、確かに、レビュー筆者らの言うように、強い相関関係があるのはよく分かる。だが、なぜそれがRCTで因果の方向性を証明するまで処方を取りやめるべきだ、といった、強い話になるのか、最後までよくわからなかった。
レビューの中で、前方視的な調査として2件が紹介されていたが、一件は1991～1993年のボストン大の調査で、二重盲検RCTである。2008年のLancetの時点でも当然存在していた文献。
アセトアミノフェンとイブプロフェンを比較して、アセトアミノフェンを処方されていたコホートのなかで、もともと喘息をもっていた患者では、外来受診頻度が高かった、というデータが引用されている。
こちらも原典に当たることをサボっており恐縮だが、まずコントロール群が置かれていないという問題がある。それよりも何より、この結果は「もともとある喘息の悪化とアセトアミノフェンの因果関係」を示唆しているのであって、アセトアミノフェンによる喘息発症を示唆してはいない、ように読み取れる。
解熱鎮痛薬と喘息の関係としては、アスピリン喘息があるが、アセトアミノフェンにもアスピリン程ではないものの、ごく僅かに喘息発作を誘発するリスクが有るのではないかと言われていて、そのことを示唆するデータのように思われた。
で、肝心の「もともと喘息を持っていない患者での、気管支喘息発症率」の有意差については、このレビューには書かれていなかった。原典にはひょっとして書いてあるのか？いや、書いてあればこのレビューに得々として書かれてあるはずか。少なくとも私達小児科医がそれを知らないわけがない。
もう一件は、何故かナース対象の調査で、「アセトアミノフェンを頻用した群では、その使用量に相関して、喘息発作が増加した」というものであり、全くもって、筆者らの主張を補強するようなものではなかった。
他にも、Pubmedで幾つか検索をしてみたのであるが、要するに、この2011年のレビューから現在の2013年に至るまでも、RCTで示された「因果関係」はないようであった。というか、RCT自体が見つけられなかった。
Expert Rev Respir Med. 2013 Apr;7(2):113-22. doi: 10.1586/ers.13.8.
The association between acetaminophen and asthma: should its pediatric use be banned?
PMID: 23547988
最近のこんな文献も見つけたが、「should be banned?」じゃないよ。なんで何年たっても同じ事いってるんだ？相関関係のデータしか無いのに、banなんて決断はありえない。当たり前じゃないか、としか思えないのであった。
以上、なんとなくであるが、オクスリキライ派、現代医学なんて意味ないよ派、薬害だ薬害だ派、ヒトは自然に生きるべきだ派の匂いを感じたのであった。彼らは世界中にいるのだなあ。自然に生きたければ短い寿命を受け入れてほしいものである。
と言いつつ、もちろん、今後RCTで因果関係が証明される可能性は十分にある。が、自分が何か行動するのは証明されてからにしようと思う。
生後初期に人工乳を与えることが、長期的には、母乳栄養をサポートする可能性
どうも、母乳栄養というと、自然や母性といったものにたいする信仰心のようなものになりがちであり、実際に、人工乳に強い先入観を持ったお母さんに対して、必要な人工乳を与える許可を得る際に、困難を感じることがある。
人工乳に対して過度に拒否的で（報道や雑誌の影響だろう）、人工乳を与えてさえいれば、健康でおられた赤ちゃんを、母乳のみにこだわるばかりに低血糖や脱水に陥らせ、不要な入院・点滴を必要としたケースも、幾度か経験したことがある。。
助産師さんの方にも、そのような信仰のようなものを持った方は結構多くいて、幸い、いま仕事を一緒にしている方々には居らっしゃらないのだけど、新生児に人工乳を与えることに拒否的であったり、ポテンシャルを越えて母乳栄養のみで頑張らせたりするようなケースも、また経験したことがある。
そこまでして母乳栄養にこだわる必要があるのか？という疑問もさりながら、「じつは人工乳を与えて赤ちゃんには元気にしてもらっておいて、お母さんも根を詰めずに休んで頂いたほうが、最終的には母乳栄養の維持につながるんじゃないか？」という点を調べようとした研究である。
Pediatrics. 2013 May 13.
Effect of Early Limited Formula on Duration and Exclusivity of Breastfeeding in At-Risk Infants: An RCT.
PMID: 23669513
背景：
母乳による育児をすすめるため、分娩後入院中の人工乳使用を減らそうという努力が為されているが、初期に人工乳を与えることが、実際に母乳栄養にどのような影響があるか、ランダム化されたトライアルはこれまで無かった。
目的：
・母乳のみでの栄養がに困難が予想される児（実際には、生後24～48時間時点まで母乳栄養のみで、5%以上の体重減少がみられた児）に対して、
・母乳が十分に分泌される前に少量の人工乳を与えることが、
・生後1週時点での人工乳使用を逆に減らすか
・生後3ヶ月時点で母乳栄養を改善するか
を決定すること。
方法：
上記の対象児40名を、介入群（人工乳10mlずつを授乳後に与える、母乳が十分となり次第終了する）群と、無介入（「入院中は」母乳栄養を続ける）群に、無作為に割り付ける。
（当然ながら、ブラインドではない）。
生後1週、1、2、3ヶ月時点での母乳栄養と、人工乳の使用状況をアウトカムとする。
結果：
早期に人工乳介入を行った群では、生後1週時点で、20例中2例が人工乳を与えていた。一方、無介入群では19冷中8例で、人工乳を与えていた（つまり、退院後に人工乳を開始していたことになる）（P=0.01）。
3ヶ月時点では、人工乳介入群19例中15例で母乳単独栄養を継続、一方無介入群では、19冷中8例で母乳栄養単独（P=0..02）。
結論：
生後早期に人工乳を与えることは、より長期的には、与える人工乳を減らすことにつながる可能性がある。
体重が減少した児において、人工乳を与えることは、母親たちにとっても、母乳栄養を手助けする有力な手段になる、かもしれない。
コメント：
冒頭のような背景があり、結果にはうなずける部分が多いと思うのだが、いかんせん対象人数が少なすぎてなんとも言えない。
このような逆説的な結論について、現場の人間としては、十分あり得ることだという実感はあるので、ぜひこの10倍の規模でトライアルをしていただいて、母乳育児頑張り過ぎで母も子もへとへと、という状況を回避できるよう、論拠を与えて欲しいと思う。
文献：7価肺炎球菌ワクチンと、侵襲性肺炎球菌感染症
Invasive pneumococcal disease and 7-valent pneumococcal conjugate vaccine, the Netherlands.
Emerg Infect Dis. 2012 Nov;18(11):1729-37
PMID: 23092683
オランダからの報告
オランダではPCV7の接種が2006年4月からスタート。
2歳未満のIPDは60％、65歳以上のIPDが13％減少。
一方で、PCV7に含まれない肺炎球菌によるIPDが増加傾向にある。
Serotype distribution of invasive pneumococcal disease in the Netherlands before and after (early and late) introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7). The 7 vaccine serotypes and the most prevalent nonvaccine serotypes are shown. The cases represent case-patients included in the study (covering ≈25% of the Dutch population). Gray, pre-implementation period (June 2004–May 2006); white, early post-implementation period (June 2006–May 2008); black, late post-implementation period (June 2008–May 2010); *Significant difference (p<0.05) between pre- and post-implementation periods, calculated by the incidence rate ratio.
コメント：
高齢者のIPDが減少していることは特筆すべきであろう。
しかし非ワクチン株の症例が若干増加している。今後、10価、13価のワクチン導入となるであろう。
これらの流れは、数年後に日本でも確認されるはずだ。
今後日本では「細菌性髄膜炎をみたことがない」小児科医が増加してゆく。
文献：RSウィルスと早産児の反復性喘鳴
Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants.
N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1791-9
PMID: 23656644
※注意
この研究は、Netherlands Organization for Health Research and Developmentとともに、アボット（シナジス(R)販売元）の資金も入っている。
RSV感染は反復性喘鳴と相関している。
早産児において、RSVが反復性喘鳴の原因となるのか、あるいは、早産のための肺の脆弱性が先にあって、RSV罹患が初めての喘鳴になる事が多いのか、という点はわかっていなかった。
二重盲RCT（MAKI trial）で、429の健康な33～35週早産児を、パリビズマブ（シナジス(R)：RSV特異的モノクローナル抗体）投与群214例と、プラセボ群215群に割り当てた。
パリビズマブ群では、出生後の一年間のうち、喘鳴のある日が61(56-65)%減少。具体的には、パリビズマブ群では930/53075日、プラセボ群では2309/51726日であった。
反復性に喘鳴を認めた児の割合は、パリビズマブ群で有意に少なかった(11% vs 21% P=0.01)。
パリビズマブは、生後一年間の喘鳴を著減させた。パリビズマブ投与中（RSV流行シーズン）だけでなく、投与終了後生後1年までの喘鳴回数も減少している。
RSV感染は、早産児において、生後1年間の反復性喘鳴のメカニズムに重要な役割を持っているのではないか。
※コメント
「気管支喘息」についての議論だと、単純に言うと、
１：RSVが気管支喘息発症の引き金なんだよ、派と、
２：もともと喘息素因のある患者で、RSVが重症化するんだよ、派があって、
この議論では２が優勢なんじゃなかったっけ？、と、記憶しているのだけど・・・。
この文献では、気管支喘息ではなく、「早産児の反復性喘鳴」とパリビズマブの関係、つまりRSVとの関係について考察し、パリビズマブによってRSV感染を防御すると、反復性喘鳴そのものを減少させたという結論であった。
しかも、パリビズマブ期間終了後も反復性喘鳴が少ない。RSVは「反復性喘鳴のメカニズムに重要な役割を担っている」、つまり、「１：RSVが早産児の反復性喘鳴の引き金の一つなんだよ」派の主張、と思われる。
もし、「２：早産児という肺の脆弱性がある児において、最初の喘鳴のエピソードがRSVであることが多い」、というだけのことならば、パリビズマブ投与期間が終われば、反復性喘鳴の頻度は増えて、プラセボ群に追いついてゆくはずだからである。
（解釈、あってるかな？）
うーむ。RSVを反復性喘鳴の原因として特別視するより、「早産児では、呼吸器感染症で肺の脆弱性が悪化しやすい。しかも早期の感染ほど影響は大きく、早期の感染は多くがRSVである」という話のような気もする。ちょっとデータの解釈が難しい。
RSV予防処置の重要性には変わりがないけれど。
うーん、もう強い根拠がないと結論出せないな。
